Anémie de Blackfan-Diamond

Anémie de Blackfan-Diamond
Référence MIM	105650
Transmission	Dominante
Chromosome	19q13.2-8p23-p22
Gène	RPS19-DBA1
Mutation de novo	Très fréquente
Porteur sain	Sans objet
Incidence	1 sur 150 000 naissances en France
Pénétrance	Variable
Diagnostic prénatal	Possible
Liste des maladies génétiques à gène identifié
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L'anémie de Blackfan-Diamond (ABD) est une maladie génétique rare. Il s'agit d'une érythroblastopénie congénitale : la moelle osseuse est incapable de produire des globules rouges en quantité suffisante.

Le mode de transmission le plus souvent rapporté est de type autosomique dominant : ceci veut dire que les 2 sexes sont également concernés et que l'un des parents est atteint avec, auquel cas, un risque théorique de transmission de 50% pour chacun de ses enfants. En pratique il existe une expression très variable de la maladie et, au sein d'une même famille, le degré d'atteinte peut être très variable ; l'un des parents d'un enfant atteint peut n'avoir que des signes biologiques discrets de la maladie et apparaître comme sain et non atteint en première analyse (on parle alors de phénotype silencieux). Dans d'autre cas aucun signe n'est présent chez les 2 parents : on parle alors de forme sporadique. La maladie a été décrite dans le monde entier. Le nombre de patients atteints en France est de l'ordre de 250.

Le premier gène identifié comme muté chez des patients atteints d'ABD est le gène RPS19 (situé sur le chromosome 19), également nommé DBA1 (en tant que 1^er gène identifié) et codant une protéine ribosomique. Des mutations de ce gène ont été identifiées chez 25% des patients ; une mutation peut être présente chez un des parents sans que celui-ci soit anémique. Ceci rend le conseil génétique très difficile. Très récemment a été décrit des mutations d'un 2^e gène, RPS24, puis d'un 3 ^e, RPS17 codant tous les 2 pour une protéine ribosomique ; il ne seraient mutés que chez un très faible nombre de patients. Enfin, au dernier congrès de la Société Américaine d'Hématologie (7-11 décembre 2007) des mutations de plusieurs autres gènes codant toujours des protéines ribosomiques ont été rapportées. Il s'agit d'autres gènes codant des protéines de la petite sous unité du ribosome (RPS15, RPS27, RPS27A) mais aussi des gènes codant des protéines de la grande sous-unité (RPL5, RPL11, RPL35A, RPL36). Les deux gènes les plus souvent mutés, après RPS19, seraient RPL5 (9 % des cas) et RPL11 (7% des cas). L'identification de l'ensemble de ces gènes renforce le concept de maladie du ribosome pour l'ABD et des études récentes on pu montrer qu'il existait, chez les patients mutés pour RPS19 et RPS24 des anomalies de la biosynthèse des ribosomes avec, en particulier, des anomalies du processing des ARN ribosomiques.

Le diagnostic est évoqué la première année de vie dans près de 90% des cas devant une anémie profonde, non ré-générative, normocytaire ou macrocytaire, et normochrome ; des anomalies de nombre des leucocytes et des plaquettes sont parfois présentes. Certains enfants ont des symptômes associés en particulier une petite taille et des malformations ; la malformation la plus caractéristique est la présence de trois phalanges au niveau du pouce mais elle n'est que très rarement observée ; de nombreuses autres malformations ont été décrites : malformations du pouce ou de la main, fentes palatines, syndrome de Pierre Robin, malformations rénales ou génitales,.... Le diagnostic d'ABD est confirmé par une ponction de moelle osseuse (myélogramme) qui objective une érythroblastopénie : la lignée érythroblastique, constituée par les précurseurs des globules rouges, est absente ou très réduite (typiquement elle ne représentera que moins de 5% des éléments nucléés de la moelle). D'autres paramètres biologiques peuvent être utiles pour conforter le diagnostic comme le dosage de l'ADA érythrocytaire (une des enzymes du globule rouge, qui est ici anormalement élevée) ou le taux d'hémoglobine fœtale. La recherche de mutations du gène RPS19 sera systématiquement effectuée, après obtention d'un consentement éclairé ; l'identification d'une mutation est un argument fort pour le diagnostic et conduira à une étude génétique des autres membres de la famille (parents, frères et sœurs, voire ascendants et collatéraux). La découverte récente de nouveaux gènes va permettre, à terme, un diagnostic génétique chez un plus grand nombre de patients.

Une transfusion sanguine est le plus souvent nécessaire au moment du diagnostic. Quand le diagnostic d'ABD est confirmé, le traitement repose en première intention sur les corticoïdes. Environ deux tiers des patients sont répondeurs mais, pour certains d'entre eux la posologie nécessaire pour maintenir une réponse sera trop élevée et le traitement devra être interrompu.

Les patients cortico-sensibles pour une posologie faible seront maintenus sous traitement pendant de nombreuses années et parfois "à vie".

Les patients cortico-dépendants à une posologie trop élevée et les patients cortico-résistants devront recevoir des transfusions régulières et sont ainsi exposés aux complications des transfusions: transmission de maladies virales et surcharge en fer (hémochromatose) principalement. Une chélation du fer est indispensable chez ces patients.

Aucun autre médicament n'a démontré une activité dans cette maladie en dehors de quelques très rares patients qui ont répondu à des traitements divers.

Une greffe de moelle peut se discuter chez les patients dépendants des transfusions.

Une transfusion de cellules souches de cordon peut être aussi envisagée afin de guerir l'enfant malade. La difficulté de cette méthode est de trouver un donneur compatible. Le premier "bébé médicament" dans le monde, Jamie Whitaker, a été conçu par fécondation in vitro avec diagnostic preimplantatoire afin de pouvoir sauver la vie de son frère Charlie, malade de L'anémie de Blackfan-Diamond. (source: World Wide Wor: Saviour Sibling)

Certains patients, essentiellement dans le groupe des patients cortico-sensibles, peuvent être sevrés de tout traitement à l'adolescence ou à l'âge adulte ; le plus souvent ils gardent une anémie modérée et sont exposés à un risque de survenue d'épisodes d'anémie profonde.

Pour les patients régulièrement transfusés le pronostic est dominé par les complications des transfusions.

Enfin il a été décrit une proportion importante de grossesses compliquées chez les patientes atteintes d'ABD.

Les personnes atteintes de la maladie ont donc une carence en globules rouges que ne fabrique pas assez la moelle osseuse. En général, l'anémie se détecte entre zéro et deux ans. Il y a différents traitements :

- les transfusions sanguine qui entraine une surcharge en fer, traité par les médicaments Exjade ou Desféral, 
- les greffes de moelles
- la prise de cortisone
Les patients sont en général pâles et ne peuvent faire beaucoup d'activités sportives ; ils se fatiguent souvent.

Sources

• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:105650 105650

Associations

• (fr) AFMBD Association Française de la maladie de Blackfan-Diamond

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