Maladie de charcot-marie-tooth type 1

La maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1 est la plus fréquente des neuropathies héréditaires du groupe des maladies de Charcot-Marie-Tooth (environ 50% des cas). C'est une maladie dont la transmission génétique est autosomique dominante, et qui affecte la myéline.

La démyélinisation des nerfs périphériques se manifeste par une faiblesse musculaire des muscles distaux avec atrophie musculaire, une perte de la sensibilité et une diminution de la conduction nerveuse. Elle progresse lentement et est souvent associée à des pieds creux. Le début commence entre 5 et 25 ans. Moins de 5 % des malades perdront leur autonomie avec nécessité d'une chaise roulante. L'espérance de vie n'est pas diminuée.

Il existe 6 sous-types de maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1 respectivement désignés :

• CMT1A : ce type de CMT est dû à la présence en triple exemplaire du gène PMP22 (au lieu d'un double exemplaire), entraînant une surproduction de protéines nuisant au fonctionnement des nerfs périphériques. La CMT1A a fait l'objet d'une expérimentation thérapeutique par un traitement visant à inhiber cette surproduction. Cet essai n'a pas donné de conclusions suffisamment significatives pour qu'un traitement puisse être envisagé dans l'immédiat.
• CMT1B
• CMT1C ou anciennement maladie de Dejerine-Sojas. À l'origine d'une démyélinisation sévère, facilement détectée par la mesure des vitesses de conduction nerveuses qui sont comprises entre 24 et 42 m/s. Elle débute fréquemment dans l'enfance avec des symptômes identiques à ceux de CMT1A.
• CMT1D
• CMT1E
• CMT1F, parfois désignée sous le nom de maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2E.

Sommaire 1 Étiologie 2 Incidence & prévalence 3 Description 4 Diagnostic 5 Traitement & prise en charge 6 Charcot Marie Tooth 1A et acide ascorbique 7 Conseil génétique 8 Notes et références 9 Sources

Étiologie

Le tableau ci-dessous résument les différents sous types, la fréquence, les gènes, les chromosomes et les protéines impliqués dans la maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1.

Sous type	Fréquence	Gène	Chromosome	Protéine
CMT1A	70-80%	PMP22	17p11.2	Peripheral myelin protein 22
CMT1B	5-10%	MPZ	1q22	Myelin P0 protein
CMT1C	5-10%	LITAF	16p13.3-p12	Lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha factor
CMT1D	< 2%	EGR2	10q21.1-q22.1	Early growth response protein 2
CMT1E	<5%	PMP22	17p11.2	Peripheral myelin protein 22
CMT1F	<5%	NEFL	8p21	Neurofilament triplet L protein

Incidence & prévalence

La prévalence des neuropathies héréditaires est estimée à 30 pour 100 000. La prévalence de la maladie de Charcot-Marie-Tooth type 1 est de 15 pour 100 000 et la type 1A est 10 pour 100 000.

Description

La maladie peut se manifester dès l'enfance par des difficultés d'ordre physique affectant le plus souvent les membres inférieurs, mais aussi parfois les membres supérieurs : difficulté à courir, à sauter, à tenir en équilibre accroupi, à tenir sur les talons, à écrire. La faiblesse des muscles releveurs du pied fait que le pied à tendance à tomber vers l'avant ce qui peut être cause de chutes fréquentes. La personne atteinte a tendance à compenser ce pied tombant en adoptant une façon particulière de marcher, le steppage, très caractéristique de la maladie.

Cette maladie est peu ou pas évolutive et n'a aucune influence sur l'espérance de vie. Son évolution lente permet souvent à la personne atteinte de s'adapter petit à petit à celle-ci. Le handicap physique qu'elle peut occasionner est très variable d'une personne à l'autre : peu ou pas de gène dans la marche pour certains, plus importantes chez d'autres. La station debout peut être pénible au bout de quelques minutes chez certaines personnes.

Les difficultés de marcher peuvent s'aggraver avec l'âge, mais la plupart des personnes atteintes se déplacent même à un âge avancé. On estime à 10% la proportion de malades pour lesquels l'usage d'un fauteuil roulant se révèlera indispensable.

La maladie est due à un défaut de la myéline des nerfs périphériques qui ne joue plus correctement son rôle d'isolant de l'axone. Il en résulte une baisse de la vitesse de propagation de l'influx nerveux. Certains muscles sont alors moins innervés et s'affaiblissent.

Diagnostic

Le diagnostic se fait d'abord par observation clinique : présence de pieds creux, forme particulière des doigts des pieds ou des mains, affaiblissement musculaire, façon caractéristique de marcher (le steppage) due à la faiblesse des muscles releveurs du pied qui est tombant, manque de sensibilité nerveuse (difficulté à distinguer le fait d'être piqué et d'être touché).

Ce premier diagnostic peut être confirmé par électromyogramme, qui doit permettre de détecter une vitesse de transmission de l'influx nerveux dans les membres inférieurs ou supérieurs nettement inférieure à la normale.

Afin de distinguer le type précis de maladie, un troisième diagnostic peut alors être mené par test génétique, les gènes responsables de certains types (mais pas tous) ayant été identifiés.

Traitement & prise en charge

Il n'existe pas actuellement de traitement permettant de guérir la maladie. La kinésithérapie permet cependant de ralentir son évolution ou permet au malade de s'adapter à cette évolution. L'usage de chaussures orthopédiques, de releveurs de pieds ou d'une canne sont d'un grand secours pour faciliter la marche. Des petits appareils techniques peuvent également aider le malade pour écrire, tourner une clef, dévisser un bouchon. En cas de déformation importante des pieds, la chirurgie orthopédique peut être envisagée.

Charcot Marie Tooth 1A et acide ascorbique

C'est au cours des essais précliniques menés sur des souris transgéniques humanisées (portant le gène humain impliqué dans la maladie) que l'acide ascorbique s'est révélé pouvoir avoir une fonction remyélinisante donc bénéfique pour lutter contre l'une des plus fréquente neuropathie périphérique, la Charcot Marie Tooth de type 1A^[1]. L'essai clinique chez l'homme est alors envisagé. 180 volontaires atteints de la variante 1A^[2] de la maladie de Charcot-Marie-Tooth ont accepté entre 2005 et 2008 de participer à un essai clinique dit en double aveugle. Les patients ont été répartis aléatoirement dans trois groupes, chaque groupe prenant soit le placebo, soit un gramme ou trois grammes d'acide ascorbique par jour pendant un an. Au vu des résultats partiels, le Comité des médicaments orphelins de l'Agence Européenne a donné un avis positif sur la reconnaissance de l'acide ascorbique comme "médicament orphelin"^[3][4]. La dose de trois grammes demande un suivi médical très strict, car cette dose peut entraîner des calculs rénaux au bout de quelques années (l'expérimentation, elle, ne portant que sur un an). L'état des patients est mesuré à partir de deux scores, le CMTNS^[5] et le CMT-ES^[6].

A l'issue de ces essais, il apparaît qu'il n'existe aucune différence statistique significative sur le score CMTNS entre les trois groupes de patients, mais qu'il existe une différence statistique significative sur le score CMT-ES entre le groupe à 3g/jour et les deux autres groupes. Il en résulte que l'essai thérapeutique ne peut, dans l'immédiat, conduire à une classification de l'acide ascorbique comme médicament pouvant traiter la CMT 1A, avant que d'autres essais thérapeutiques, sur une période plus longue, ne soient menés. Il est rappelé que l'absorption d'acide ascorbique à haute dose sur une longue période doit être suivie médicalement, des risques de calcul rénaux pouvant survenir, et qu'une telle absorption est totalement déconseillée aux femmes enceintes et aux enfants.

Conseil génétique

La propagation de la maladie se fait par transmission autosomique dominante, ce qui signifie qu'un parent atteint a un risque sur deux de transmettre sa maladie à l'un de ses enfants, et que les enfants non atteints sont totalement indemnes.

Un adulte atteint et ayant connaissance de cette atteinte ne pourra pas éviter de se poser la question de la transmission possible à ses futurs enfants. S'il est faiblement atteint, la possibilité d'une transmission sera le plus souvent acceptée, compte tenu du fait que la maladie n'est pas mortelle et, dans la grande majorité des cas, permet de mener une vie quasi-normale.

La question est beaucoup plus cruciale pour un adulte souffrant gravement de la maladie depuis son enfance et qui ne souhaite pas que ses enfants partagent le même sort. La maladie n'étant pas mortelle, elle ne fait pas partie des maladies pouvant donner lieu à un diagnostic préimplantatoire. Un test prénatal reposant sur des analyses génétiques effectuées sur de l'ADN extrait du liquide amniotique peut être effectué. Mais il faut peser soigneusement les risques d'avortement possible que peut provoquer ce type d'examen et qui peuvent toucher un fœtus indemne. Il faut également tenir compte du fait que la maladie de l'enfant n'a pas toujours la même gravité que celle du parent. Se posent également des questions éthiques liées à l'eugénisme. Le conjoint doit évidemment être parfaitement informé, et la consultation d'un médecin généticien est indispensable.

Notes et références

Sources

• (fr) CMT-France [1]
• (fr) Maladies de Charcot-Marie-Tooth démyélinisantes (type 1) AFM France
• (en) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005 [2]

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