- Vemurafenib
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Structure crystallographique du B-Raf[1] Extrémité N-terminale Extrémité C-terminale et PLX4032 (les sphères) carbone oxygène azote chlore fluor soufre
Le vemurafenib (aussi connu sous les noms de PLX4032, RG7204 ou RO5185426) est un inhibiteur de l'enzyme produite par le gène BRAF (en) développé par Plexxikon (en) et Hoffmann-La Roche pour le traitement de mélanomes de stade avancés[1].
Sommaire
Fonctionnement
Le PLX4032 est responsable de l'apoptose des cellules des mélanomes[2].
Le PLX4032 ne fonctionne que sur les patients ayant la mutation V600E sur le BRAF. Environ 60 % des mélanomes ont cette mutation. Les cellules du mélanome n'ayant pas cette mutation ne sont pas impactées par le PLX4032 qui paradoxalement, dans ce cas, stimule le gène BRAF et fait grossir la tumeur[3],[4].
Résistance
Deux mécanismes de résistance au PLX4032 (environ 40 % des cas) ont été identifiés :
- les cellules cancéreuses commencent à sur produire une protéine de surface, PDGFRB (en)
- un second oncogène, NRAS (en), mute[5].
Essais cliniques
En phase I des essais cliniques, le PLX4032 a réduit de moitié le nombre de cellules cancéreuses sur un groupe de 16 patients avec un mélanome au stade avancé et le groupe traité a eu un taux de survie médian supérieur de 6 mois au groupe témoin[6],[7],[8],[9]. Lors d'une seconde étude en phase I sur des patients avec une mutation V600E sur le gène B-Raf, environ 80 % des patients ont montré une rémission partielle ou complète. Cependant la rémission n'a duré qu'une période de 2 à 18 mois[10].
Des essais cliniques en phase I[11] et en phase II[12] sont en cours et des essais en phase III ont débuté[13].
Des essais en phase I sur le cancer du côlon ont commencé en 2010[11].
En juin 2011, des résultats positifs ont été rapportés[14] de l'étude en phase III (BRIM3) sur la mutation du BRAF[15]. De futures études sont prévues, dont des études avec l'inhibiteur MEK (en) GDC-0973 (en)[15].
Effets secondaires
Avec la dose maximale tolérée de 960 mg deux fois par jour, 31 % des patients ont des lésions sur la peau pouvant nécessiter une intervention chirurgicale[1].
Notes et références
- (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « PLX4032 » (voir la liste des auteurs)
- PDB 3OG7; Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al., « Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma », dans Nature, vol. 467, no 7315, septembre 2010, p. 596–599 [lien PMID, lien DOI]
- Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C, « BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells », dans Mol. Cancer Res., vol. 6, no 5, mai 2008, p. 751–9 [lien PMID, lien DOI]
- Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S, « RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth », dans Nature, vol. 464, no 7287, février 2010, p. 431–5 [lien PMID, lien DOI]
- Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M, « PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells », dans Pigment Cell Melanoma Res, vol. 23, no 2, février 2010, p. 190–200 [lien PMID, lien DOI]
- Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS, « Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation », dans Nature, vol. 468, no 7326, novembre 2010, p. 973–977 [lien PMID, lien DOI]
- Drug hope for advanced melanoma, BBC News, 2009-06-02. Consulté le 2009-06-07
- Harmon A, « Target Cancer - A Roller Coaster Chase for a Cure », NY Times, 2010-02-21
- Garber K, « Cancer research. Melanoma drug vindicates targeted approach », dans Science, vol. 326, no 5960, décembre 2009, p. 1619 [lien PMID, lien DOI]
- Flaherty K, Puzanov I, Sosman J, Kim K, Ribas A, McArthur G, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman P, « Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer. - ASCO », 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000)
- Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB, « Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma », dans N. Engl. J. Med., vol. 363, no 9, août 2010, p. 809–19 [lien PMID, lien DOI]
- Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors - Full Text View -, NCT00405587, ClinicalTrials.gov, 2009-10-28. Consulté le 2010-02-23
- A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma, NCT00949702, ClinicalTrials.gov, 2010-02-15. Consulté le 2010-02-23
- First Patient Dosed In Phase 3 Trial Of PLX4032 (RG7204) For Metastatic Melanoma, Press Release, Plexxikon, 2010-01-08. Consulté le 2010-03-04
- Annonce des résultats de l'étude par Roche
- Plexxikon and Roche Report Positive Data from Phase III BRAF Mutation Melanoma Study (6 June 2011).
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