Théorie de l'ADN immortel

Théorie de l'ADN immortel

Lhypothèse de lADN immortel (Immortal DNA strand hypothesis) a été émise en 1975 par John Cairns et stipule que durant la mitose (c'est-à-dire division cellulaire), les cellules souches adultes co-ségrégent les brins parentaux (matrices) de leur ADN[1]. En conséquence une des cellules filles, celle dont le destin est de rester souche, hérite de tous les brins parentaux, alors que lautre cellule, dont le destin cellulaire est de se différencier (c'est-à-dire arrêter la mitose et de se spécialiser dans certaines fonctions), hérite des brins néosynthétisés.

Lune des conséquences de ce phénomène est que la cellule souche ainsi se protège des mutations qui peuvent résulter derreurs lors de la réplication de lADN et ainsi diminuer les risques de troubles génétiques tels que les cancers.

Bien quil existe des preuves expérimentales arguant en faveur de ce mécanisme, il nest à ce jour toujours pas démontré que le phénomène ait lieu in vivo.

Sommaire

Méthode

Deux types dapproches ont été utilisés pour observer le phénomène. Lun consistant à marquer tous les brins de lADN et ainsi suivre la rétention des brins matrices (label rétention assay) et lautre consistant à marquer le brin néosynthétisé et ainsi suivre son exclusion de la cellule souche (label-release assay).

Lorsque lon souhaite suivre le brin matrice, un analogue de thymidine (lune des 4 bases de lADN) est incorporé durant la phase S de la mitose dans lADN. Si lon laisse les cellules suffisamment longtemps en présence de lanalogue, les deux brins de lADN seront marqués. Puis en absence danalogue de thymidine, le brin néosynthétisé sera alors formé sans ce dernier permettant de discriminer entre le brin matrice (ou la thymidine a été substituée par lanalogue) et le brin néosynthétisé (libre de tout analogue).

En ce qui concerne lautre approche la technique reste la même, mais seul le brin néosynthétisé est marqué par lanalogue, qui nest fourni que sur de courtes périodes cette fois-ci, permettant une fois de plus de discriminer entre les deux brins.

Preuves expérimentales

Le phénomène de coségrégation du brin matrice de lADN a été observé dans différents systèmes.

Les premières observations ont été faites dans les racines des plantes Vicia faba et Triticum boeoticum par Karl Lark et al. [2] en substituant la thymidine par de la thymidine tritiée.

Lobservation qui a été faite est que lanalogue de thymidine avait tendance à se retrouver en grande majorité dans une seule des 2 cellules filles, allant dans le sens dune coségrégation du brin matrice de lADN. Plus tard, des études faites dans les cellules souches de la crypte intestinale par Potten et al. ont également montré que ces dernières étaient capables de coségréger le brin matrice de lADN grâce à ladministration danalogues de thymidine et de thymidine tritiée[3].

La thymidine tritiée administrée lors du développement postnatal de souris a permis de marquer le brin matrice de lADN. Sachant que ces cellules sont en continuel renouvellement pour assurer le renouvellement de la paroi intestinale, appuyé par le fait que ladministration dun analogue de thymidine montre que ces cellules cyclent en permanence, et trouvant malgré cela des cellules retenant le marquage sur de très longues périodes (Labeled Retaining Cells ou LRCs) alors quelles auraient le diluer et passer sous le seuil de détectabilité, les auteurs en concluent que ces cellules coségrégent le brin matrice de lADN[3].

Depuis, de nombreuses autres observations ont été faites. Dans les cellules souches des glandes mammaires de la souris en 2005 par Gilbert Smith [4] ou dans les cellules souches neuronales qui retiennent lanalogue de thymidine tout en étant mitotiquement active par Derek van der Kooy[5]. La ségrégation asymétrique de lADN a été également montrée par vidéomicroscopie dans le laboratoire du Dr. Shahragim Tajbakhsh [6], dans les cellules satellites qui sont les cellules souches du muscle squelettique.

Ces chercheurs ont également montré que la cinétique de dilution de lanalogue de thymidine est en accord avec le mécanisme de coségrégation du brin matrice de lADN, et ce, utilisant deux paradigmes différents : la croissance juvénile et la régénération après une blessure. Ces expériences ont été confirmées en 2007 par Michael Conboy et al [7] durant la régénération du muscle squelettique. Pour ce faire, les auteurs ont marqué le brin néosynthétisé et ont montré que la cellule conservant les caractères les plus souches héritaient des anciennes chromatides, alors que les cellules héritant des brins néosynthétisés ont des caractères de cellules plus différenciées.

Plus récemment, la coségrégation du brin matrice de lADN a été montrée dans dautres organismes comme la Drosophile [8] ou chez la bactérie E.coli[9]. Enfin des modèles mathématiques ont été établis montrant que le nombre de mutations accumulées au cours de la vie dun individu et pouvant conduire à lapparition de cancers était compatible avec lhypothèse de coségrégation de lADN, supportant lidée que les cellules souches se protégeraient des mutations par ce mécanisme. Ce mécanisme rend même plus efficace la réparation de lADN si la coségrégation des brins matrices se produit [10] [11].

Il faut cependant garder à lesprit que toutes ces expériences se fondent sur ladministration de thymidine tritiée ou danalogues de thymidine qui peuvent interagir avec le mécanisme et engendrer des artéfacts. Il faut également prendre en compte le fait que la plupart des études sont réalisées in vitro et nécessitent la confirmation des résultats in vivo. De plus, la cinétique exacte de ces cellules souches ainsi que leur identification non ambiguë doit être réalisée avant toute étude, ce qui nest pas toujours le cas. Certaines études ont montré labsence de coségrégation du brin matrice de lADN. Dans lembryon de C.elegans, un organisme modèle faisant partie de la famille des vers [12] par exemple ou les cellules souches du follicule pileux chez la souris [9,13].

La théorie aujourdhui

Depuis quelle a été émise par J.Cairns en 1975, lhypothèse de lADN immortel a connu quelques raffinements, notamment sur laspect épigénétique qui nétait pas un champ développé de la biologie à cette époque. En effet, non seulement la coségrégation des brins matrices de lADN permet déviter laccumulation derreurs dues à la réplication de lADN, mais également de conserver les marques épigénétiques spécifiant létat dactivation ou de répression des gènes. Ainsi, il ny aurait pas besoin de respécifier les marques épigénétiques sur les cellules restant souches, alors que les cellules, dont le destin est la différenciation, pourraient modifier leur marques épigénétiques.

Mécanisme

La découverte du mécanisme gouvernant ce phénomène permettrait de prouver ce concept. Certaines observations expérimentales semblent impliquer le moteur dyneine qui permet la séparation des chromosomes [14]. Cependant, ces expériences sont controversées.

Voir aussi

Bibliographie

  • Cairns J: Mutation selection and the natural history of cancer. Nature 1975;255:197-200.
  • Lark KG: Nonrandom segregation of sister chromatids in vicia faba and triticum boeoticum. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 1967;58:352-359.
  • Potten CS, Owen G, Booth D: Intestinal stem cells protect their genome by selective segregation of template DNA strands. J Cell Sci 2002;115:2381-2388.
  • Smith GH: Label-retaining epithelial cells in mouse mammary gland divide asymmetrically and retain their template DNA strands. Development (Cambridge, England) 2005;132:681-687.
  • Karpowicz P, Morshead C, Kam A, Jervis E, Ramunas J, Cheng V, van der Kooy D: Support for the immortal strand hypothesis: Neural stem cells partition DNA asymmetrically in vitro. J Cell Biol 2005;170:721-732.
  • Shinin V, Gayraud-Morel B, Gomes D, Tajbakhsh S: Asymmetric division and cosegregation of template DNA strands in adult muscle satellite cells. Nat Cell Biol 2006;8:677-682.
  • Conboy MJ, Karasov AO, Rando TA: High incidence of non-random template strand segregation and asymmetric fate determination in dividing stem cells and their progeny. PLoS Biol 2007;5:e102.
  • Karpowicz P, Pellikka M, Chea E, Godt D, Tepass U, van der Kooy D: The germline stem cells of drosophila melanogaster partition DNA non-randomly. Eur J Cell Biol 2009;88:397-408.
  • Waghmare SK, Bansal R, Lee J, Zhang YV, McDermitt DJ, Tumbar T: Quantitative proliferation dynamics and random chromosome segregation of hair follicle stem cells. The EMBO journal 2008;27:1309-1320.
  • Cairns J: Somatic stem cells and the kinetics of mutagenesis and carcinogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2002;99:10567-10570.
  • Tannenbaum E, Sherley JL, Shakhnovich EI: Evolutionary dynamics of adult stem cells: Comparison of random and immortal-strand segregation mechanisms. Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys 2005;71:041914.
  • Ito K, McGhee JD: Parental DNA strands segregate randomly during embryonic development of caenorhabditis elegans. Cell 1987;49:329-336.
  • Sotiropoulou PA, Candi A, Blanpain C: The majority of multipotent epidermal stem cells do not protect their genome by asymmetrical chromosome segregation. Stem cells (Dayton, Ohio) 2008;26:2964-2973.
  • Armakolas A, Klar AJ: Left-right dynein motor implicated in selective chromatid segregation in mouse cells. Science (New York, NY 2007;315:100-101.

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