Smad

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Voie de signalisation des Smad

La voie de signalisation des Smad concerne les facteurs de croissance de la famille du TGFβ. Elle permet la transduction du signal lorsque ce facteur de croissance se lie aux récepteurs membranaires de type I et II. Les réponses cellulaires induites par cette voie peuvent varier pour un même type cellulaire selon le contexte cellulaire. Cest donc un système de signalisation très dynamique.

Sommaire

Présentation des protéines de la famille Smad

Les protéines Smad sont apparentées et se divisent en trois catégories :

  • les R-Smad : les récepteurs aux BMP vont transduire le signal par le biais de Smad 1, 5 ou 8 chez les mammifères et mad chez la drosophile ; les récepteurs aux TGFβ et aux activines Smad 2 et 3 et dSmad 2 pour la drosophile ;
  • les Co-Smad (Smad 4 et 4b chez les mammifères et Medea pour la drosophile) ;
  • les Anti-Smad (Smad 6 et 7 chez les mammifères et Dad pour la drosophile).

Ces protéines possèdent toutes deux domaines fortement conservés : MH1, qui porte le domaine de liaison à lADN et un signal de localisation nucléaire[1] et MH2, qui sert à la translocation du Smad vers le noyau. Ces deux domaines sont séparés par un linker, dont la séquence est très variable. Les R-Smad possèdent en plus dans la région carboxy-terminale une séquence SSxS qui est phosphorylée par le récepteur.

Ce qui peut se résumer de la manière suivante :

Type de Smad
NH2 variable
MH1
Linnker
MH2
SSxS C term
R-Smad (BMP)
non
oui
oui
oui
oui
R-Smad (TGF/activine)
non
oui
oui
oui
oui
Co-Smad
oui
oui
oui
oui
non
Anti-Smad
oui
oui
oui
oui
non

Fonctionnement de la voie de signalisation

Lactivation de la voie des Smad

Il y a à la surface des cellules des récepteurs de type I, de type II et de type III, ce dernier étant encore appelé β glycan. La spécificité ligand-récepteur nest pas très forte du fait que les facteurs de croissance de la famille du TGFβ ont une action paracrine ou autocrine car laction étant locale (exception faite pour les inhibines), les concentrations en substances sont faibles à léchelle de lorganisme.

Le ligand de la famille du TGF se fixe sur les récepteurs de type II et III ensemble. Ce complexe peut alors sassocier au récepteur de type I et phosphoryle le récepteur de type I dans sa partie GS. Ce dernier devient alors actif et capable dactiver les R-Smad.

Le récepteur de type I activé peut alors phosphoryler le R-Smad correspondant dans sa partie SSxS (C-terminale). Cette phosphorylation empêche linteraction entre les parties MH1 et MH2 du R-Smad qui normalement sinhibent réciproquement. Le R-Smad activé migre alors vers le noyau, se liant à une importine (protéine d'import nucléaire).

Au cours de cette migration vers le noyau, le R-Smad activé forme un complexe avec un Co-smad (molécule de la famille smad mais dénuée du domaine SSxS) par le biais de leurs régions MH2. Comme lensemble des Co-Smad peuvent sassocier avec lensemble des R-Smad, les possibilités de réponses sont importantes.

La régulation de lactivation de la voie des Smad

Le processus dactivation de la voie de signalisation Smad est contrôlé à la fois positivement et négativement.

Le récepteur de type III (β glycan) a pour fonction daccroître laffinité entre le récepteur de type II et le ligand. De même R-Smad peut être associé à un facteur protéique appelé SARA qui augmente laffinité de R-Smad pour le complexe ligand-récepteur en le rapprochant de la membrane, à laquelle SARA est lié.

A contrario linhibine, en masquant le site de fixation du ligand sur les récepteurs, les facteurs protéiques FKBP12 (masquant le domaine GS sur les récepteurs de type I) et BAMBI (formant des dimères inactifs avec le récepteur de type I) régulent négativement lactivation de la voie des Smad. De manière identique, Smad 6(un Anti-Smad) constitue un leurre pour Smad 4 ce qui diminue sa profusion dans le cytoplasme et Smad 7(un autre Anti-Smad) bloque les récepteurs de type I activés. ERK kinase (activée par Ras) phosphoryle le linker des R-Smad ce qui empêche laccumulation nucléaire des complexes R-Smad Co-Smad et enfin Smurf I (ubiquitine ligase), régule le niveau cytoplasmique de Smad 1. Lubiquitinylation de Smad 2 est, quant à elle, réalisée au niveau du noyau.

La spécificité de la réponse est déterminée lors de lactivation

Il y a deux types de récepteurs de type I qui reconnaissent deux types de R-Smad contrôlant des gènes différents permettant de produire des réponses cellulaires très différentes.

Lorigine de cette différence se trouve au niveau des séquences dacides aminés de la boucle L45 du récepteur de type I et de la boucle L3 du MH2 chez R-Smad.

Les fonctions de la liaison à lADN des Smad

Une fois la liaison ADN-complexe Smad établie, la transcription du gène est activée, donc la liaison à lADN est une des étapes clé qui détermine quels gènes seront activés.

R-Smad et Co-Smad peuvent se lier de manière optimale à la séquence CAGAC, même si la séquence AGAC est suffisante. Ces séquences sappellent « éléments de liaison des Smad » ou SBE pour Smad binding element. Néanmoins la présence de cet élément nest pas indispensable à la fixation du complexe et la séquence elle-même peut être modifiée.

Dautre part le contact de toutes les sous-unités du complexe nest pas indispensable à lactivation de la transcription, dailleurs certains isoformes de Smad2 ne possèdent pas de site de liaison à lADN.

Les SBE (éléments de liaison des Smad) sont des séquences courtes et donc peu spécifiques ; on en trouve une tous les 1024 paires de bases, si elles sont localisées au hasard sur lADN. On sait aussi que le complexe Smad est incapable dactiver la transcription par du SBE seul pour plusieurs raisons :

  •  la constante de dissociation entre la séquence et le complexe est trop faible pour que ce dernier puisse se lier au SBE in vivo ;
  •  le SBE est valable pour Smad1, 3 et 4, il nest donc pas assez spécifique pour expliquer la variété des réponses observées.

On en conclue quil y a probablement dautres séquences dADN qui permettent une liaison de plus haute affinité et dune plus grande spécificité.

Le choix de partenaires de liaison détermine le choix des gènes activés

En sassociant avec des partenaires de liaison à lADN, les Smad forment des complexes spécifiques et peuvent ainsi sengager dans des interactions spécifiques et sélectives et les domaines de liaison des Smad et de leurs partenaires peuvent agir en synergie, à condition que les séquences de liaison se trouvent à une distance adéquate du promoteur du gène activé.

Exemple des partenaires FAST dans la voie Nodal

FAST est un membre de la famille WH (winged-Helix) qui possèdent 3 hélices et deux boucles qui leurs sont associées et qui par ce biais sont capables de se fixer à lADN. Chez les mammifères FAST1 et 2 participent à lactivation du gène homéotique goosecoid. Ce gène est activé par Nodal et Lefty2 (deux membres de la famille du TGFb).

FAST interagit avec les complexes Smad2-Smad4 ou Smad3-Smad4. Cette spécificité dinteraction est due à un certain nombre de résidus de la partie MH2 de Smad2 et Smad3 dans le complexe. La présence de FAST est nécessaire pour que le complexe Smad se lie efficacement à lenhancer de goosecoid.

De même le complexe Smad2 ou Smad3 avec Smad4 est nécessaire pour que la transctivation du gène à partir de lélément de réponse à lactivine soit efficace.


Notes et références

Massague J, Wotton D. "Transcriptional control by the TGF-beta/Smad signaling system." EMBO J. 2000 Apr 17;19(8):1745-54.

  1. Teresa Reguly, Jeffrey L. Wrana. (2003) "In or out? The dynamics of Smad nucleocytoplasmic shuttling" Trends in Cell Biology 13(5):216-220 Abstract
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Contenu soumis à la licence CC-BY-SA. Source : Article Smad de Wikipédia en français (auteurs)

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