- Nuclear receptor coactivator 3
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Structure de NCo3
Nuclear receptor coactivator 3 (NCo3) est une protéine co-activatrice de la transcription qui interragit avec les récepteurs nucléaires des hormones de type stéroïdien mais aussi avec d'autres facteurs de transcription tels TP52, NfkB et ER81. Elle fait partie de la famille des SRC (Steroid receptor coactivator).
Son information génétique se situe sur le chromosome 20 chez l'humain, dans un gène d'environ 155 kb possédant 23 exons. Sa localisation cellulaire est fortement cytoplasmique et faiblement nucléaire, bien qu'une translocation de NCo3 vers le noyau s'observe suite à l'activation par la phosphorylation de certains facteurs de transcription[1]. La protéine NCo3 est constituée de 1 424 acides aminés pour un poids de 155 kDa. Cette protéine possède plusieurs autres noms dont :
- RAR-associated coactivator 3 (RAC3) ;
- steroid receptor coactivator protein 3 (SRC3) ;
- thyroid hormone receptor activator molecule 1 (TRAM-1) ;
- amplified in breast cancer 1 (AIB-1).
Fonction de NCo3
La fonction co-activatrice de la transcription par NCo3 se fait dans le noyau et s'effectue de deux façons :
- par son activité intrinsèque acétyltransférase agissant sur les histones ;
- en recrutant des protéines co-intégratrices des protéines CREB binding protein et P300 au complexe de co-activation.
Ainsi, par son activité intrinsèque acétyltransférase, NCo3 ajoute un groupement acétyle (COCH3) sur une lysine conservée de l'histone, formant ainsi une N-acetyl-lysine. Cela à pour effet de neutraliser une charge positive, ce qui mène à réduction de l'affinité entre 2 histones permettant ainsi une meilleure accessibilité à l'ADN par les facteurs de transcription.
Aussi en recrutant des protéines co-intégratrices des protéines CREB binding protein/P300, possédant elles aussi une activité intrinsèque acétyltransférase, NCo3 participe à la formation complète du complexe de co-activation.
La fonction co-activatrice et amplificatrice de la transcription de l'ADN peut être augmentée par la phosphorylation de NCo3 par diverses kinases, dont la voie des mitogen-activated protein kinase (MAPK) et la voie de HER-2. Il semble également que la sumoylation ait un effet régulateur d'atténuation sur le potentiel de co-activation de NCo3 en lien avec les récepteurs de l'hormone œstrogène. Les sites de sumoylation de NCo3 sont les lysines 723, 786 et 1194[2].
NCo3 et cancers
Comme un de ses noms l'indique (amplified in breast cancer-1), on a observé une surexpression de cette protéine dans des cancers du sein, mais aussi dans des cancers de l'endomètre, de l'estomac, des ovaires et du pancréas. Une surexpression de NCo3 dans une tumeur cancéreuse est associée à un mauvais pronostic vue sa fonction amplificatrice et co-activatrice de la transcription[3],[4].
On observe souvent une surexpression de NCo3 lors des cancers œstrogéno-dépendants. Ce type de cancer est caractérisé par une surexpression des récepteurs à l'œstrogène et la tumeurs a alors besoin d'œstrogène pour croitre. En augmentant la transcription liée entre autres aux récepteurs des hormones œstrogène et progestérone, une surexpression de NCo3 élève le taux de croissance de la tumeur.
Une forme de mutation de la protéine au niveau N-terminal dans laquelle il manque l'exon 3 a été observée dans plusieurs cas de cancers du sein. La protéine mutée, pesant 130 kDa, possède un plus grand potentiel de promotion de la transcription que la protéine normale. La présence de cette protéine mutée augmente donc la sensibilité des cellules tumorales aux hormones et autres facteurs de croissance[5].
Lors d'un traitement au tamoxifène, un antagoniste des récepteurs à œstrogène (ER), une surexpression de NCo3 est associée à un mécanisme de résistance de la cellule cancéreuse au traitement ainsi qu'à un mauvais pronostic. En effet, lorsque le niveau d'expression de la protéine NCo3 dans une cellule tumorale est élevé, l'effet antagoniste du tamoxifène est significativement réduit[6].
Nuclear receptor coactivator 3 Accessibilité NP_858045 GI 32307126 Accessibilité refsec NM_181659.1 Notes et références
- (en) Sarah L Anzick, « NCOA3, Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology », 26 Novembre 2007. Consulté le 17 décembre 2007
- Wu et als, Coordinated Regulation of AIB1 Transcriptional Activity by Sumoylation and Phosphorylation. J. Biol. Chem., Vol. 281, Issue 31, 21848-21856, August 4, 2006
- Henke RT et als. Overexpression of the nuclear receptor coactivator AIB1 (SRC-3) during progression of pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10(18 Pt 1): 6134-6142
- Wang, Y et als. Prognostic significance of c-myc and AIB1 amplification in hepatocellular carcinoma. A broad survey using high-throughput tissue microarray. Cancer 2002; 95(11): 2346-2352
- Reiter R, Wellstein A, Riegel AT. An isoform of the coactivator AIB1 that increases hormone and growth factor sensitivity is overexpressed in breast cancer. J Biol Chem. 2001 Oct 26;276(43):39736-41.
- Osborne, CK et als. Role of the estrogen receptor coactivator AIB1 (SRC-3) and HER-2/neu in tamoxifen resistance in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 353-361
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