Tetanospasmine

Tétanospasmine, toxine tétanique, TeNT, toxine spasmogénique, TeTx

Numéro d'accès de la protéine sur PubMed: AAK72964

Historique

• 460-377 avant J.C.: Description du tétanos par Hippocrate, entre autres dans le livre V des épidémies
• Ier siècle : Étude des différents traitements du tétanos par Aulus Cornelius Celsus
• Description clinique du tétanos par Arétée de Cappadoce (81-138 après J.-C.)
• XVIe siècle : Étude du trismus par Ambroise Paré (1509-1590)
• XVIIIe siècle : Publication sur le tétanos par Trinka de Krzowitz
• XIXe siècle : Hypothèse d’une origine musculaire au tétanos, Aristide Auguste Verneuil (1823-95) et Edmé Félix Alfred Vulpian (1826-87)
• 1854 : Sir James Joung Simpson (1811-70) affirme que le tétanos est provoqué par une plaie
• 1884 : Antonio Carle et Georgio Rattone démontrent que le tétanos est une maladie infectieuse
• 1884 : Arthur Nicolaier observe au microscope le bacille en forme d’épingle responsable du tétanos et en fait l’étude. Il publiera ses résultats dans le Deutsche Medizinische Wochenschrift la même année, puis en fera sa thèse l’année suivante.
• 1889 : Culture et purification du bacille tétanique par Shibasaburo Kitasato
• 1890 : découverte du pouvoir de sécrétion de toxine par le bacille tétanique, Knud Faber (1862-1956)
• 1890 : G. Tizzani et G. Gatani, études des propriétés fondamentales de la toxine tétanique
• 1890 : Études par Albert Frankel et Emil von Behring à l’immunisation contre la toxine tétanique
• 1890 : Frankel, Kitasato et Behring publient des travaux sur la sérothérapie
• 1894 : Découverte de l’antitoxine tétanique, Behring et Kitasato
• 1897 : Paul Ehrlich (1854-1915), concept de détoxification de la toxine tout en conservant un potentiel antigénique
• 1915 : Atténuation des propriétés toxiques de la toxine par formolisation, Eisler et Loewenstein
• 1922 : Gaston Ramon, Vaccins immunisants mais non pathogène : l’anatoxine
• 2005 : Publication d'une étude relatant le potentiel thérapeutique de la toxine tétanique, José Aguilera

Provenance de la tétanospasmine

La tétanospasmine est une endotoxine sécrétée par les spores d’un bacille gram positif, anaérobie strict, Clostridium tetani. La bactérie se retrouve dans le sol, la vase et dans le tube digestif de l’homme et des animaux. Ses spores peuvent également se retrouver dans l’air et dans l’eau. Certains endroits sont plus susceptibles de contenir Clostridium tetani, par exemple les endroits où il y a présence de chevaux. Malgré leur vaste habitat, il est assez rare maintenant de voir, dans les pays occidentaux, des gens atteints de tétanos et ce grâce à l’immunisation dès la jeune enfance et aux rappels de vaccination qui suivent par la suite.

Caractéristiques de la toxine

La tétanospasmine est codée dans un plasmide, E88 et est formée de 1310 acides aminés. Synthétisée d’abord sous la forme d’un précurseur inactif composé d’une seule chaîne polypeptidique de 150 kDa. Ce précurseur est ensuite clivé, par des protéases bactériennes, en deux chaînes, une lourde de 100 kDa et une légère de 50 kDa et sont maintenues entre elles par des ponts disulfures. La chaîne légère possède des doigts de zinc, lui donnant un pouvoir catalitique. Cette chaîne est en fait une endopeptidase à zinc. La toxine comprend trois sites fonctionnels, deux sur la chaîne lourde et un sur la chaîne légère. Sur la chaîne lourde on retrouve la région carboxy terminale (-COOH), cette région est responsable de la fixation de la toxine aux récepteurs présents sur les neurones. On retrouve également sur cette chaîne la région amino terminale (-NH2) qui quant à elle sert à la pénétration de la toxine à l’intérieur du neurone. La troisième région fonctionnelle consiste en la chaîne légère de la tétanospasmine qui est pour sa part responsable du blocage de la libération des neurotransmetteurs. Cette dernière région est donc essentielle dans les symptômes cliniques, spasmes musculaires et trismus, associés au tétanos.

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Voie de signalisation

Lorsqu’un bacille ou un spore de Clostridium tetani parvient à s’introduire à l’intérieur du corps humain par une plaie (qu’elle soit d’ordre majeure ou mineure) et qu’il se retrouve en milieu anaérobique, donc favorable à la germination des spores, à la division bactérienne et donc à la production de toxine, l’activité de la tétanospasmine peut débuter. D’abord la toxine par voie sanguine ou lymphatique se rend à une jonction neuromusculaire et s’introduit à un motoneurone, et rejoint ensuite le système nerveux central par transport axonal rétrograde. Une fois à l’intérieur du système nerveux central la partie C-terminale de la chaîne lourde se fixe au ganglioside, et la partie N-terminale permet l’internalisation de la toxine dans le neurone par endocytose. Une fois à l’intérieur de la vésicule d’endocytose, celle-ci s’acifie (due à la pompe à H+) et la toxine subit un changement de conformation ayant pour effet le clivage et la sortie de la vésicule de la chaîne légère de la toxine. Rappelons que c’est cette région de la protéine qui est en fait une endopeptidase à zinc et qui possède une activité protéase. Cette chaîne ira cliver la synaptobrevine (VAMP : protéine membranaire associée aux vésicules), empêchant ainsi la fusion des vésicules synaptiques avec la membrane. Les neurotransmetteurs, GABA et la glycine, ne peuvent donc pas être libérés dans la fente synaptique et restent prisonniers de leur vésicule, empêchant l’inhibition des réflexes moteurs. Cette perte d'inhibition à pour conséquence la symptomatique du tétanos que l'on connait bien, c'est-à-dire la contraction continue des muscles, connu sous le nom de trismus.

Animation sur le mécanisme d'action de la toxine tétanique

Traitement contre la toxine

Bien qu'une antitoxine existe, le meilleur traitement pour neutraliser la tétanospasmine demeure la prophylactie, car l'anatoxine ne peut se fixer qu'aux toxines libres. Une fois qu'elle est fixée à un récepteur, la tétanospasmine est hors d'atteinte. C'est pourquoi il faut agir rapidement lorsqu'on suspecte un cas de tétanos. Le traitement suite à une infection à Clostridium tetani est composé d'antibiotiques, d'immublobuline humaine antitétanique, d'une surveillance étroite concernant de possible détresse respiratoire, qui souvent se solve par une trachéotomie.Malheureusement, la mort est souvent l'issue lorsqu'en présence d'un patient n'ayant pas été immunisé antérieurement et présentant une infection au tétanos.

Potentiel thérapeutique

Une équipe de recherche de l’université autonome de Barcelone menée par José Aguilera, a découvert des propriétés thérapeutiques à la toxine tétanique. Il semblerait que l’on pourrait éventuellement traiter des maladies comme la dépression, l’anorexie ou le Parkinson grâce à la tétanospamine. En modifiant la toxine, tout en préservant son pouvoir pénétrant et affectant du système nerveux central et en lui enlevant son côté pathogène, on obtient une molécule qui aurait le potentiel d’inhiber le transport de la serotonine à travers les synapses. Après étude ils se sont rendu compte que la molécule était plus efficace tant sur le plan de la selectivité que sur le plan de la durée d’action que les médicaments actuellement utilisés, tel le prozac, dans le traitement des troubles de l’humeur. Ces chercheurs ont aussi constaté que le fragment c-terminal de la chaine lourde de la protéine possédait un effet protecteur sur les neurones en renforçant et en protégeant les cellules neuronales. Il pourrait donc être possible d’employer ces propriétés afin de traiter certaines maladie neurodégénératives tel l’alzheimer ou le Parkinson. Même si l’on en est encore au stade de recherche fondamentale, ces applications semblent fort prometteurs.

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Références bibliographiques et médiagraphiques

• Mandell, Douglas, and Bennett’s,Principles and practice of infectious diseases, 6th edition, Elsevier 2005
• Alouf, Fehrenbach, Freer, Jeljaszewicz, Bacterial Protein Toxins, FEMS symposium No24, Academic Press, 1984
• CAMUS J., GOURNAY J.-J. - Tetanos. In : Nouveau Traité de Médecine (Roger G.H., Widal F., Teissier P.J., eds.), Volume I, Masson. Paris. 1920. p. 651-689.
• GRMEK M. - Les cas de tétanos dans le livre V des épidémies hippocratiques. In: Histoire de la Médecine - Leçons méthodologiques (D. Gourevitch Éd.). Éds. Ellipses. Paris. 1995, p. 64-69.
• CHALIER J. - Précis des Maladies infectieuses. G. Doin & Cie, Eds., Paris, 1934, p. 375-388.
• SCHREIBER W., MATHYS F.K. - Infectio. Infectious diseases in the history of medicine. Roche. Bâle. 1987.
• ADAMS E.B., LAURENCE D.R., SMITH J.W.G. - Tetanos. Blackwell Scientific Publications, Oxford and Edinburgh, 1969.
• http://www.astrium.com/article.php3?id_article=518

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• http://www.pnas.org/cgi/reprint/79/24/7614.pdf?ck=nck
• http://www.listlabs.com/Literature/190.htm
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• http://www.genome.jp/dbget-bin/www_bget?refseq+NC_004565
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• http://www.phac-aspc.gc.ca/msds-ftss/msds38f.html